关于细胞因子风暴和病毒感染你必须知道的事

1.什么是细胞因子风暴?

2.为什么病毒会引起细胞因子风暴?

4.Cykine风暴有什么治疗方法吗?

5.有抗细胞因子风暴的药物吗?

1.什么是细胞因子风暴?

细胞因子风暴，又称高细胞因子病，是一种健康而旺盛的免疫系统的全身表达，导致150多种炎症介质的释放，如肿瘤坏死因子-αil - 1,il - 6il - 12,干扰素-α，干扰素-β，干扰素-γ，MCP-1,引发．促炎细胞因子和抗炎细胞因子在血清中均升高，这些细胞因子之间激烈且往往致命的相互作用被称为“细胞因子风暴”。

它是由细胞因子和免疫细胞之间的正反馈循环引起的一种严重的过度免疫反应。这些症状包括高烧、红肿、极度疲劳和恶心，在某些情况下可能是致命的。细胞因子风暴是急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭的重要原因(图1)。

2.为什么病毒入侵会引起细胞因子风暴?

病毒通过受体介导的内吞作用进入宿主靶细胞大量增殖后，利用萌芽或诱导细胞程序性死亡释放更多病毒。这些释放的病毒被人体免疫细胞上的模式识别受体识别。然后免疫细胞通过一系列信号转导释放大量的细胞因子，激活更多的免疫细胞，参与病毒的清除。

然而，如你所知，豁免是一把双刃剑。当机体的免疫激活试图清除外来病原微生物时，也会导致机体自身的损伤。如果病毒量大，免疫力强，就会发生更严重的局部斗争，引起局部炎症和细胞损伤，即细胞因子风暴。这时，病情可能会恶化。

以埃博拉病毒为例，它通过潜伏在宿主未成熟的树突状细胞、巨噬细胞等体内，逃避免疫系统的识别。在大量复制和快速传播后，它会引起多个器官细胞的坏死和分解。当埃博拉病毒和分解的细胞一起释放出来时，免疫系统会很快识别出它。由于大量的病毒，免疫系统被充分激活，释放大量的促炎细胞因子、组织因子和血管活性肽。这些释放的因子导致穿透血管壁，释放大量的一氧化氮，对血管壁造成二次损伤，破坏凝血系统。这些反应会引起机体发热、内出血，最终导致多器官衰竭(图2)。

3.病毒和细胞因子风暴

细胞因子风暴在病毒感染、某些药物和造血疾病中很常见。细胞因子风暴是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和多器官衰竭的重要原因。它是许多疾病中导致死亡的重要原因之一，近年来受到越来越多的关注。在这篇文章中，我们主要关注由病毒感染引起的细胞因子风暴。除埃博拉病毒外，登革病毒、高致病性禽流感病毒(H5N1、H1H1等)、巨病毒、天花病毒、SARS病毒、中东呼吸综合征病毒等都可引起细胞因子风暴。

3.1 SARS病毒与细胞因子风暴

SARS又称严重急性呼吸综合征，是由SARS冠状病毒感染引起的发热、干咳和胸闷的主要症状。它始于2002年12月。在SARS引起的细胞因子风暴方面，香港大学的Peiris博士在尸检中发现，严重SARS患者的肺组织、肺泡内的多核巨细胞和肺泡巨噬细胞均有明显损伤，导致核两性染色细胞质增多。这些细胞可分泌TNF、IL-1、TGF等细胞因子，进而诱导成纤维细胞活化、细胞外基质沉积和肺泡上皮损伤修复。肺组织中红细胞的吞噬表明细胞因子调控失控。据推测，SARS感染引起了许多炎症介质的释放。

刘志英在治愈和死亡的SARS患者中检测到高浓度的炎症和抗炎因子。IL-6, IL-8，还有il - 10提示这三种细胞因子在患者疾病的进展中起着重要作用。在SARS患者的治疗中，常用类固醇激素来抑制细胞因子的释放，减少反应，降低死亡率。

正如标题文章中提到的2019新型冠状病毒其中，SARS-CoV-2与2002年SARS CoV序列相似度约为70%，与中东呼吸综合征CoV序列相似度约为40%。SARS-CoV-2是一种新的冠状病毒，以前从未在人类中发现过。感染冠状病毒的人的常见症状包括呼吸道症状、发烧、咳嗽、呼吸短促和呼吸困难。在更严重的情况下，感染可导致肺炎、严重急性呼吸系统综合征、肾衰竭，甚至死亡。2019-nCoV感染导致严重的肺炎流行。大多数感染者是健康人和年轻人。症状与SARS相似。有些病人会突然由轻变重。它不能因为“细胞因子风暴”而被忽视。

3.2流感病毒和细胞因子风暴

流感病毒诱导小鼠神经胶质细胞细胞因子风暴。周建祥等从新生小鼠大脑皮层中分离培养胶质细胞，分别于体外6h和24h用H1N1和H3N2流感病毒感染星形胶质细胞。收集上清液，用超滤分子保留法去除流感病毒。用不同培养时间条件上清分别刺激星形胶质细胞和小胶质细胞。提取RNA, 24小时后反转录。Real-Time PCR检测促炎因子(TNF-α，il - 1β、IL- 6)和趋化因子(IP-10MCP-1和MIP-1)。

本研究表明，不同培养时间条件上清上调了正常胶质细胞促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6和趋化因子IP-10、MCP-1、MIP-1。不同程度的上调可产生细胞因子级联效应。流感病毒H1N1和H3N2感染星形胶质细胞引起的细胞因子级联效应可能与免疫病理损伤有关。

3.3 EBV与细胞因子风暴

ebv相关的淋巴细胞增生性疾病与细胞因子风暴相关。CAEBV在2008年9月8-9日在美国国立卫生研究院举行的EBV-LPD研讨会上被提名为EBV+LPD。EBV+LPD分为B细胞型(EBV+B-LPD)和T / NK细胞型(EBV+T / NK-LPD)。它也称为血友病综合征(HPS)。木村等．分析39例T-CAEBV和NK-CAEBV患者的病毒学差异和细胞因子分泌情况。他们发现IL-1β、IL-10和IFN-γ在两种血清中均有高表达，但NK细胞型感染患者的IL-13水平高于t细胞型感染，部分进展为HPS患者的血清中IL-1β和IFN-γ均有表达。此外，转录细胞因子等il - 1αIL-1β， IL-10, IL-12p35，IL-13，IL-1519例CAEBV患者外周血单个核细胞TNF-α、IFN-γ水平升高。

此外，Ishii等发现单核细胞可以促进ebv相关的NK / T细胞增殖，并通过细胞膜上的IL-15分泌LMP1，证明了IL-15在EBV-LPD疾病进展中的重要作用。SNK6细胞系高表达IFN-γ，IL-9和il - 10。IL-10通过促进LMP1和LMP1的分泌间接促进细胞增殖CD25．不同类型的EBV-LPD表达不同的细胞因子。

4.有治疗细胞因子风暴的方法吗?

目前，细胞因子风暴的治疗主要有四方面措施:

• 抗休克治疗(症状治疗，生命第一):输液以保证血容量，应用血管活性药物，必要时进行机械通气，保护重要器官功能;
• 支持及对症治疗(体力恢复):常规输液、维持水、电解质、酸碱平衡、营养支持等;
• 抑制免疫细胞的过度激活和细胞因子的产生(治愈性、寻求恢复性):临床上常采用激素治疗(肾上腺皮质激素等)适当剂量和治疗，以及非甾体类抗炎药和自由基清除剂(大量维生素C、维生素E)等。
• 抗体中和细胞因子风暴(精准治疗):中和单克隆抗体对抗升高的细胞因子，防止严重疾病和死亡。

5.有抗细胞因子风暴的药物吗?

根据细胞因子风暴的作用机制，药物开发思路可从以下几个方面出发:

• 减少活化细胞因子，如IL-12、IFN-γ、TNF-α等;
• 增加抑制性细胞因子，如IL-10、TGF-β等;
• 减少白细胞向炎症组织的浸润，如1-磷酸鞘氨醇(S1P)。

研究人员从以上三个思路做了大量工作，研究了各种糖皮质激素、PPAR激动剂、S1P1受体激动剂、COX抑制剂、抗tnf抗体、ACEI / ARB抑制剂和OX40抑制剂对抗细胞因子风暴。在上述治疗方法中，动物实验中最有效的肺炎相关细胞因子风暴治疗是1-磷酸鞘氨醇受体1激动剂(S1PR1)。

鞘氨甘素-1-磷酸(S1p)是一种信号鞘磷脂，其受体有5个亚型，主要表达于肺组织中的血管内皮细胞和淋巴细胞中。S1P1激动剂(CYM-5442和RP-002)已被报道通过衰减细胞因子和抑制先天免疫细胞的浸润来保护小鼠免受严重流感感染引起的死亡。

在一个感染了2009年H1N1流感大流行的小鼠模型中，仅使用S1P1受体激动剂就能将致命感染的死亡率降低80%以上。此外，奥司他韦联合使用可将小鼠死亡率降低96%。这是迄今为止使用免疫调节策略治疗病毒诱导的细胞因子风暴的最佳效果。

目前，诺华的Siponimod已经被批准用于治疗多发性硬化症，它是spingosin -1受体调节剂药物之一。那么，Siponimmod能否用于SARS-CoV-2病毒感染引起的重症肺炎呢?与瑞德西韦相比，获批的西博尼莫安全性更好，与在危重患者中大量使用激素相比，靶向西博尼莫副作用更小，是否与洛匹那韦/利托那韦等抗病毒药物更有效?让我们拭目以待下一个科学研究。

参考文献

[1]黄超，王勇，等．武汉市新型冠状病毒感染病例的临床特征[J]。2020年1月24日。

王晓燕，张晓燕，张晓燕，等。人免疫缺陷病毒相关性粟粒性结核病的临床研究[J]。Cureus 2020 1月07;12(1)。

本杰明·g·舒斯特曼，等．细胞因子风暴与脓毒症发病机制[J]。在免疫病理研讨会。2017年7月，第39卷第5期，517-528页。

[4]黄凯杰，苏IJ，等．非典型肺炎患者γ -干扰素相关性细胞因子风暴的研究[J]。J. Med. Virol. 2005 Feb;75(2)。

[5]孙毅，金c，等．宿主细胞因子风暴与发热伴血小板减少综合征病情严重程度的关系[J]。中华传染病杂志，2012,7(206)。

[6]石井h，高原M，等．单核细胞通过IL-15介导的细胞接触依赖性相互作用增强鼻自然杀伤细胞/ t淋巴细胞LMP1的表达[J]。中华癌症杂志，2011,30(1):48-58。