CD147: SARS-CoV-2入侵的新靶点

1.CD147是什么?

2.cd147的结构和亚型是什么?

3.CD147的功能是什么?

4.病毒是如何通过CD147侵入人体的?

5.CD147和疾病

6.CD147研究的最新进展

1.CD147是什么?

免疫球蛋白超家族(IgSF)由至少具有一个Ig结构域的蛋白质组成，在细胞间通讯中起着重要作用。CD147，又称Basigin或EMMPRIN，是一种分子量为50kDa-60kDa的高糖基化单跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族。根据CD147的来源，它也有不同的命名。在人类中，它被称为basilgin，白细胞活化相关的M6抗原，肝癌细胞抗原Hab18G;在小鼠中，它被称为basilin或gp42;在大鼠体内，它被称为OX47;在鸡体内，它被称为HT7或神经磷脂。

CD147识别同一细胞内的分子，特别是同一膜内的分子(独联体识别)和位于细胞外的分子(反式识别)。如图1所示，在顺式识别中，BSG或BSG1 (CD147的两种亚型)可以与同一细胞(特别是同一细胞膜)内的蛋白质结合，如GLUT1和CD44;在反式识别中,GPV1和RdCVF能否与BSG或BSG1结合^{[1] [2]}．

2.cd147的结构和亚型是什么?

CD147基因位于19p13.3，由10个外显子组成。根据克隆的cDNA序列，CD147分子mRNA的长度约为1.7kb, n端开始前约115个核苷酸为非编码区。编码区编码269个氨基酸，其中21个氨基酸为信号肽，185个氨基酸位于中间，构成细胞外结构域。206-229中的24个氨基酸是跨膜区域，在物种和BSG家族成员之间高度保守^{[3] [4]}．c端39个氨基酸为胞内结构域，跨膜区包括3个亮氨酸和一个苯丙氨酸，每7个氨基酸出现一次，是典型的亮氨酸拉链结构。

CD147在人类中有两个亚型(Basigin-1和Basigin-2)，这是由不同的剪接和不同的转录起始位点引起的。如图2所示，basgin -1 (BSG1)有三个Ig结构域，是一种视网膜特异性形式。Basigin-2 (BSG2)是一种具有两个Ig结构域的常见形式。由于BSG2分布广泛，我们通常也将其称为BSG。Ig畴分为V区、C1、C2区和I区。I区通常位于V区和C区之间。相关研究已通过x射线结晶学和核磁共振谱确定了BSG胞外部分的空间结构^{[5] [6]}．BSG的Ig域的分配如下:D0, I区域;D1 C2区域;D2,我区域。

3.CD147的功能是什么?

CD147在体内分布广泛。同一基因产生的不同类型的CD147是由不同形式的糖基化引起的，而异源基因的CD147则是由编码该基因的DNA中不同的n端序列引起的。CD147存在于人体不同的系统中，可以参与多种不同的生理过程，具有多种不同的生理功能。

研究发现CD147分子在许多正常细胞类型中均有表达，包括成人和胚胎组织，且表达水平不同。而EMMPRIN/CD147在各种肿瘤组织中均有表达，尤其是恶性肿瘤，如乳腺癌、肺癌、肾癌、淋巴瘤等，且表达量明显高于相应的正常组织。EMMPRIN可刺激成纤维细胞在肿瘤细胞中产生mmp，如金属蛋白酶- 1，MMP-2，MMP-3,MMP-9．此外，这些间充质细胞产生的mmp在体内可大大加速肿瘤的进展^[7]．

在中枢神经系统中，CD147常被称为神经磷脂，主要表达血脑屏障内皮细胞、脉络膜上皮细胞和视网膜色素上皮。它是血脑屏障形成的标志之一。细胞成熟与人体正常血脑屏障的功能一致并相关。由于血脑屏障在中枢神经系统和人体免疫系统之间形成了解剖学上的屏障，神经素可能参与了细胞识别。此外，CD147分子可以参与神经元与胶质细胞的相互作用^[8]．

此外，相关研究表明CD147在表皮细胞基底层、毛囊外根鞘细胞、精子头、血液系统、消化系统和泌尿系统中也有表达。因此，CD147不仅与肿瘤的发生和发展密切相关，还参与早期发育的组织重建、淋巴细胞反应、精子发生、病毒感染、神经功能调控等。在图3中，我们总结了CD147的生物学功能和相应的相互作用分子。

4.病毒是如何通过CD147侵入人体的?

CD147在人体各种病毒的感染中起着重要作用，如HIV、HBV、HCV、KSHV等。相关研究表明，在HIV-1感染过程中，亲环蛋白A (CyPA)的宿主细胞通过与HIV-1 Gag蛋白的相互作用将新生病毒结合。随着病毒成熟释放Gag蛋白，CyPA在病毒表面重新分布，通过与宿主细胞表达的蛋白受体相互作用，介导HIV-1粘附到靶细胞上。的结合CD4宿主细胞上的趋化因子受体促进病毒和细胞膜的融合，最终导致病毒入侵宿主细胞。宿主细胞的CD147分子通过与病毒相关的CyPA相互作用，促进宿主细胞被HIV-1病毒感染。

在严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒侵入宿主细胞过程中，CD147分子可通过与CyPA的相互作用介导其类似于HIV-1入侵的机制。cd147 -拮抗肽9与HEK293细胞结合率高，对SARS-CoV有抑制作用。由于SARS冠状病毒与SARS- cov -2具有相似的特征，陈志南课题组研究了CD147在后者入侵宿主细胞过程中可能发挥的作用。实验表明，阻断宿主细胞上的CD147对SARS-CoV-2具有抑制作用，CD147在促进病毒对宿主细胞的入侵中起着重要作用。此外，表面等离子体共振分析证实了CD147与穗状糖蛋白S之间的相互作用。^[9]．

5.CD147and疾病

CD147是广泛存在于细胞膜表面的跨膜糖蛋白。它属于免疫球蛋白超家族。它可广泛参与正常生理代谢和病理生理过程，与多种因素相结合。在本节中，我们将重点关注几个相对热门的cd147相关疾病的研究。

• CD147和恶性肿瘤

CD147在多种恶性肿瘤中均有高表达。在肿瘤的发展过程中，CD147通过诱导基质金属蛋白(mmp)的产生，促进肿瘤的生长、侵袭和转移。肿瘤的发展是一个动态的过程，涉及到肿瘤微环境(TM)中不同细胞和非细胞成分的相互作用。^[10]．

恶性肿瘤细胞的浸润和转移需要跨越基底膜和组织间隙机制。CD147的高表达可以增加mmp的表达和活性，从而降解基底膜的基本成分，破坏组织机械屏障，促进肿瘤浸润和转移。CD147对mmp的作用可以通过激活mmp或mmp激活子来实现。CD147通过与α3β1、α6β1形成复合物参与细胞基质粘附，促进恶性肿瘤细胞的扩散和转移。此外，CD147细胞c端结构的改变影响细胞内骨架蛋白的聚集和分解，参与细胞的运动和伪足的形成^[11]．

• CD147与急性肾损伤

一般情况下，急性肾损伤(AKI)患者占住院患者的1-2%，而进入重症监护病房的患者占40%以上，重症监护病房的AKI合并多器官衰竭患者死亡率超过50%。目前，AKI的发病机制尚不清楚。

既往研究表明，在盲肠结扎穿刺(CLP)诱导的器官功能障碍中，差异凝胶电泳(DIGE)证实，在CLP和脓毒症诱导的肾功能不全后，CyPA增加，但注射CD147抗体后CyPA减少。结果表明，CyPA受体被腹腔内抗cd147抗体抑制。此外，浓度肿瘤坏死因子-α，il - 6,il - 10CLP 24小时后，血清中CD147抗体含量显著降低，提示注射CD147抗体可显著降低促炎和抗炎细胞因子的产生。这也证实了抗cd147可以预防AKI^[12]．

多项研究表明，细胞外CyPA可以通过CD147作为促炎因子发挥作用，而抗CD147抗体具有抗促炎作用(图4)。在许多动物模型中，已经研究了CyPA-CD147相互作用与炎症过程的病理生理学相关性。对类风湿关节炎患者滑膜巨噬细胞的研究发现，可以检测到CyPA和CD147的表达，CD147的刺激可诱导MMP-9和促炎细胞因子的产生，促进巨噬细胞的迁移。因此，在胶原诱导的关节炎模型中，通过抗体阻断CD147与CyPA的相互作用可以显著减轻关节炎症状^[13]．

然而，就缺血性肾损伤而言，CD147在疾病过程中可能是一把双刃剑，因为CD147的上调可以增加MMP的产生，诱导缺血组织中白细胞的适应，从而破坏组织^[14]．有研究发现，CD147与e选择素相互作用，可通过增加中性粒细胞对肾小管间质的适应性，促进肾缺血/再灌注损伤中的肾脏炎症。

• CD147和其他疾病

如前所述，CD147作为一种高糖基化的跨膜粘附分子，在许多生理和病理过程中发挥着重要作用。近期研究表明氧化低密度脂蛋白可促进血小板中CD147的表达，CD147可通过MMPs降解细胞外基质，导致动脉粥样硬化樱桃斑块破裂或不稳定。这为CD147分子在心血管疾病中的作用奠定了理论基础。

在人子宫内膜异位症患者的子宫内膜上皮细胞研究中，CD147水平高于正常水平。WB结果显示，含有CD147抗体的实验组，伯灵顿而且Caspase3参与细胞凋亡明显上调。引起子宫内膜上皮细胞凋亡增加，细胞活力降低。

此外，在兔水力损伤模型中发现，脑组织损伤区域CD147含量明显增加，MMP9表达增加，说明CD147在创伤性脑损伤后的炎症反应中具有重要作用。

6.CD147研究的最新进展

在本节中，我们收集了CD147研究的几个最新进展:

• 2020年3月24日，陈志南等．来自空军军医大学的研究员在medRxiv预打印平台上在线发表了一项未经同行评审的研究，题为“Meplazumab治疗COVID-19肺炎:一项开放标签、并发对照附加临床试验”。Meclizumab可竞争性结合CD147，阻断SARS-CoV-2 S(刺突糖蛋白)与CD147的结合，防止病毒继续感染新细胞。

  研究发现人源化抗cd147抗体meplazumab (metapzumab)在治疗COVID-19肺炎患者中是安全有效的。本研究结果支持meplezumab (meplezumab)作为治疗COVID-19肺炎的药物的大规模临床研究^[15]．

• 2020年4月7日，王鑫玲等发表了一项研究细胞与分子免疫学题为“SARS-CoV-2通过刺突蛋白介导的膜融合感染T淋巴细胞”。本研究证明SARS-CoV-2可通过其刺突蛋白介导的膜融合感染T细胞，导致淋巴细胞减少。此外，本研究的结果还表明，除了ACE2外，其他受体也介导了SARS-CoV-2进入T细胞，如存在于T淋巴细胞表面的CD147^[16]．

• 2020年4月21日，来自São保罗大学的Ulrich H和Pillat MM发表了一篇综述干细胞研究代表题为“CD147作为COVID-19治疗的靶点:阿奇霉素和干细胞接合的建议效果”。本文综述了CD147在新冠肺炎治疗中的研究进展。

  如你所知，宿主细胞上的受体CD147是SARS-CoV-2入侵的新途径。因此，干扰刺突蛋白/CD147相互作用或CD147表达的药物可能会抑制病毒的入侵和在其他细胞间的传播。研究表明阿奇霉素可降低住院患者的病毒载量，可能会干扰配体/CD147受体的相互作用;然而，它对SARS-CoV-2入侵的可能影响尚未得到评估。此外，在肺纤维化过程中，驻肺祖细胞/干细胞广泛分化为肌成纤维细胞，这是在COVID-19患者中观察到的并发症。这一过程，以及可能的病毒通过CD147或ACE2直接侵入祖细胞/干细胞，可能导致这些细胞存量的下降和肺修复失败^[17]．

参考文献

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